Visse former for leukæmi har en tendens til at strejke tidligt i livet og påvirker langt flere børn end voksne.
Leukæmi, der forstyrrer normal cellevækst i blodet og knoglemarven, tegner sig for næsten en tredjedel af alle kræftsager hos børn, ifølge American Cancer Society (ACS). Sygdommen manifesterer sig i forskellige former, og de undertyper, der mest påvirker børn, forløber typisk hurtigt og kræver øjeblikkelig, aggressiv behandling. Selvom der findes ligheder mellem barndom og voksne leukæmier, tyder antydningen på, at kræftformerne ikke har de samme genetiske rødder.
"Det, der har været kendt i nogen tid, er, at der er klare genetiske forskelle mellem kræft i børn og kræft i voksne," sagde Dr. Thomas Mercher, direktør for hæmatologi-onkologisk forskning for det franske nationale institut for sundhed og medicinsk forskning og Gustave Roussy forskningsinstitut i Villejuif, Frankrig. Undersøgelser antyder, at de specifikke genetiske underlige ting, der ses i leukæmiceller i børn, kan opstå meget tidligt i livet eller endda i livmoderen, men hvordan dette sker trin for trin "er generelt meget uklart," sagde Mercher.
Nu antyder ny forskning, at leukæmi hos børn måske kun er i stand til at kapre unge, udviklende celler - som dem, der findes hos fostre og børn - ikke de voksne celler hos voksne voksne.
For at undersøge, hvorfor visse leukæmier kan bytte på umodne celler, indsamlede Mercher og hans kolleger genetiske prøver fra unge patienter med en særlig aggressiv form for akut myeloide leukæmi (AML) og gentog sygdommen i musemodeller. Holdets undersøgelse, der blev offentliggjort 29. oktober i tidsskriftet Cancer Discovery, antyder, hvorfor kræften forekommer tidligt i livet, ofte før det berørte barn når 2 år.
"De genetiske ændringer, som vi studerede her, findes kun i leukæmi hos børn," tilføjede Mercher.
Generelt er AML mere udbredt hos voksne end børn; sygdommen tegner sig for under 25% af alle tilfælde af leukæmi hos børn, ifølge American Cancer Society. En sjælden undertype kaldet "akut myeloblastisk leukæmi type 7" (AML-M7) forekommer dog overvejende hos spædbørn under 2 år. Børn med andre former for AML udvikler sygdommen senere i livet, omkring 6 år, og viser bedre overlevelsesrater end personer med den mere aggressive subtype, bemærkede forfatterne i en erklæring.
Kunne børnenes aldre på tidspunktet for sygdommens begyndelse give antydninger til, hvorfor disse kræftformer har så forskellige resultater? For at finde ud af det så forskerne på børnenes gener.
Frankenstein-mutationer
Tilbage i 2012 samlet teamet leukæmiceller fra både børn og voksne, der havde AML-M7, og opdagede en nøgleforskel mellem det genetiske materiale hos børnene sammenlignet med de voksne. Mange af børnecellerne indeholdt gener, der var fusioneret sammen, i Frankenstein-stil, for at danne nye, hybridgener. Generelt spiller generne vigtige roller i blodcelleudviklingen, men når de først sidder sammen, kan disse gener lede celler til at opbygge usædvanlige proteiner og i sidste ende omdanne til kræftceller, teoretiserer forskerne. Ingen af disse "fusionsgener" optrådte i en enkelt voksen leukæmicelle, hvilket antydede, at holdet kunne være på noget.
Efter at forskerne offentliggjorde denne indledende konstatering, fandt de og andre forskere rigelig bevis for fusionsgener i AML-M7 leukæmi. Men ingen vidste nøjagtigt, hvad disse hybridgener gjorde, eller hvorfor de kun optrådte hos børn.
Så fortsatte Mercher og hans kolleger med at fokusere deres forskning på et fusionsgen kendt som ETO2-GLIS2. Svejsning af to normalt separate gener, ETO2 og GLIS2, mutationen forekommer hos ca. 30% af børn med AML-M7 og synes at være forbundet med dårlige reaktioner på kræftbehandling og lav overlevelsesrate, skrev forskerne. For at lære, hvordan denne mutation driver kræft, observerede teamet, hvordan fusionsgenet greb kontrol over hæmatopoietiske stamceller, celler, der normalt giver anledning til sunde blodlegemer, men kan blive kapret af leukæmi.
Forskerne udviklede en musemodel, hvor de kunne slå ETO2-GLIS2-mutationen "til" eller "slukket" i et givet væv inde i musen. De kørte deres eksperiment i både føtal- og voksenaldermus for at se, om fusionsgenet ville påvirke celler forskelligt afhængigt af cellernes udviklingstrin.
Det viser sig, det er præcis, hvad der skete. Da teamet aktiverede ETO2-GLIS2 i føtal stamceller, syntes de resulterende proteiner at manipulere med cellulære veje, der normalt omdanner cellerne til sunde blodceller. Grundlæggende vendte fusionsgenet en "molekylær switch", der hurtigt omdannede stamcellerne til aggressiv leukæmi. Blokering af ETO2-GLIS2-aktivering i de samme fostermus mus vendte omskifteren tilbage, bremsede kræftvæksten og lod stamceller forvandle sig til normalt blod igen.
Til sammenligning syntes de voksne stamceller "langt mindre tilbøjelige til at give anledning til leukæmi", når ETO2-GLIS2 blev aktiveret, sagde Mercher. Faktisk syntes fusionsgenet ikke at være en vigtig drivkraft for leukæmiprogression hos voksne mus.
"Udviklingsstadiet af de celler, hvor mutationen opstår, bestemmer aggressiviteten og den type leukæmi, som du får," sagde Mercher.
Resultaterne "viser, at flere mennesker skal være opmærksomme på det føtal knoglemarvsmiljø," hvor hæmatopoietiske stamceller kan findes, sagde Dr. Mignon Loh, en pædiatrisk hæmatolog-onkolog ved University of California, San Francisco, som ikke var involveret i undersøgelsen. Det umiddelbare miljø eller niche, hvor en føtal stamcelle udvikler sig, ser meget anderledes ud end miljøet omkring en voksen celle, sagde hun.
”Når du er baby og har ruget i 9 måneder, er den niche temmelig ren,” sagde Loh. Vigtige sondringer mellem barndom og voksen leukæmi kan ligge i, hvordan knoglemarven fungerer hos mennesker i forskellige aldre, og hvordan kræftbefalende det væv til dets egne formål, sagde hun.
Forskning i ETO2-GLIS2 kan også kaste lys over, hvordan andre former for leukæmi hos børn afhænger af fusionsgener, forudsat at holdets fund hos mus stemmer overens med mennesker, sagde Loh. Mere bredt kunne yderligere forskning i fosterets stamcellers art generelt afsløre andre veje, hvormed leukæmi udnytter udviklende celler, sagde hun.
"Der kan være noget tilladt ved en fosterlignende stamcelle", der giver den mulighed for at omdanne til ondartet kræft, sagde Loh. Hvis fremtidig forskning kunne identificere, hvordan børnespecifikke mutationer forårsager leukæmi, kunne der udvikles medikamenter til at stoppe eller stoppe sygdommen, tilføjede Mercher.
”Det ville være som den hellige gral,” sagde Loh.
