Duften skiver fra travle vejkanter, ødelagte kødskabe og grimt kriminalscener; det er signaturen stink af rådne kød. På trods af sin uklare aroma kan den kemiske forbindelse tjene et vigtigt formål i den levende menneskelige krop, antyder ny forskning.
Forbindelsen, kendt som putrescine, vender en switch i bestemte immunceller, der hjælper dem med at slynge døde væv i kroppen, ifølge en ny undersøgelse, der blev offentliggjort online 30. januar i tidsskriftet Cell Metabolism. Det kan igen hjælpe kroppen med at afværge hjertesygdomme.
Forfatterne studerede både humane og museceller såvel som levende mus for at afsløre, hvordan disse ligknusende knusende immunceller, kaldet makrofager, concoct putrescine fra de fordøjede rester hvirvler rundt i deres mave.
Hvis deres putrescine-forsyning er kort, kæmper makrofager med at forbruge yderligere celler og lader ligene hænge sammen, nedbryde og sive skadelige stoffer ned i kroppen. Døde væv, der lækker giftige stoffer, kan udløse betændelse og bidrage til sygdomme, herunder åreforkalkning, hvor fedtplader bygger sig op i arterierne og kan sprænge, udløse hjerteanfald eller slagtilfælde.
Disse utætte, "nekrotiske" celler er "virkelig et kendetegn ved, hvad der adskiller relativt godartede athersclerotiske læsioner fra dem, der forårsager sygdom," seniorforfatter Dr. Ira Tabas, professor i patologi og cellebiologi ved Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, fortalte Live Science. Putrescine er kun et medlem af kroppens husholdningsteam, men at forstå dens rolle i cellulær oprydning kan en dag hjælpe læger med at behandle åreforkalkning og mange andre lidelser, såsom autoimmune sygdomme og kræft, tilføjede Tabas.
"Makrofagernes evne til at spise flere døde celler hver er meget, meget vigtig for at undgå disse problemer," sagde han. Anslåede milliarder af "hvis ikke billioner" af celler dør i vores kroppe hver dag, hvilket gør ligoprydning til en absolut kritisk del af vores hverdagssundhed. ”Grundlaget for denne undersøgelse var at finde ud af, hvad der sker efter at have spist sin første døde celle,” sagde Tabas.
En buffet med lig
Processen med at rydde døde celler fra kroppen kaldes efferocytose, et udtryk, der stammer fra den latinske frase "at bære til graven", ifølge en erklæring, der beskriver den nye undersøgelse. Makrofager udmærker sig ved at opsuge og fordøje cellulære lig. Andre celler hjælper med at fjerne døende og sygt væv, når det er nødvendigt, men makrofager får deres levende til at klynke op cellulært affald.
En individuel makrofag er ofte nødt til at rydde snesevis af celler, hvis ikke mere, for at holde efferocytose kørt glat, sagde Dr. Nicholas Leeper, professor i vaskulær kirurgi ved Stanford University School of Medicine, som ikke var involveret i undersøgelsen. Men ingen vidste, hvordan en enkelt makrofag kunne påtage sig en sådan arbejdsbyrde. ”Det har altid været et mysterium,” sagde han.
At afsløre dette mysterium kan være kritisk for at behandle mennesker med åreforkalkning, fortalte Leeper til Live Science. Bevis tyder på, at efferocytose bliver defekt i syge arterier, hvilket efterlader monteringsplader for at blive ustabile og utæt, ifølge en anmeldelse fra 2017 i tidsskriftet Circulation. Når en plak sprænger, sprænges proteiner, der er bundet inde i strukturen, ud og signaliserer en hær af blodplader til at samles på stedet. Blodpladerne opfatter bruddet som et sår, der skal koagulere, men i virkeligheden ender blodpladerne selv med at tilstoppe arterien, hvilket fører til slagtilfælde, hjerteanfald eller pludselig hjertestop, sagde Tabas.
”Det er blodpladestikket, der gør os i,” bemærkede Tabas. Gendannelse af efferocytose til sunde niveauer kunne teoretisk forhindre vævsdød og plakkbrud, men forskere skal først forstå, hvordan fuldt funktionelle makrofager bruger så mange celler.
Så Tabas og hans kolleger arrangerede en middagsselskab for menneskelige makrofager, komplet med en buffet med døde celler.
For at få fat i et måltid bruger makrofager et protein kaldet Rac1 til at konstruere trådagtige filamenter, der strækker sig fra deres cellelegeme. Filamenterne klæber sig fast på cellulære lig og ruller dem ind i makrofagen, hvor de afdøde celler derefter nedbrydes i deres komponentdele. Under indtagelse af denne snack fordøjer makrofagen også nogle af sine egne Rac1-proteiner. Den resterende Rac1 skal genoplives, før makrofagen kan spise et andet måltid, holdet fandt - men først kræver cellen noget for at sætte sin appetit på.
Det viser sig, det første måltid, der er fortæret af en makrofag, hjælper med at anspore cellen til at spise mere og mere. Proteiner i de døde celler nedbrydes i individuelle aminosyrer, inklusive en, der kaldes arginin. Et enzym optager argininet, omdanner det til et molekyle kaldet ornithin og overfører dette produkt til et andet enzym. Ornithine bliver omdannet til putrescine, som igen sætter en kædereaktion i gang, der får enhver resterende Rac1 til at vende sig ind i overdrive og opbygge filamenter mere effektivt end før. Den ophøjede Rac1 giver makrofagen mulighed for at gå efter mere mad.
Udnyttelse af sultne makrofager
Holdet forsøgte at blokere produktionen af putrescine i både menneskelige og musemakrofager og fandt, at cellerne ikke længere kunne forbruge flere måltider på et møde. Forskerne spekulerede på, hvor lave putrescinniveauer kunne bidrage til åreforkalkning. I en musemodel af sygdommen fandt holdet, at dyr med avancerede symptomer manglede en nøglekomponent i putrescine-produktionslinjen: enzymet, der omdanner arginin til ornithin, kendt som arginase-1.
I et forsøg på at behandle dyrene tilføjede teamet lave doser putrescine direkte til dyrenes drikkevand. (Når den superstinkende forbindelse opløses og leveres i lave doser, afgiver den ikke længere en stødende lugt.) Efter behandlingen syntes musemakrofager at forbruge celler mere effektivt, og dyrenes plaques begyndte at krympe.
For at forbinde prikkerne fra mus til mennesker, testede teamet også makrofager fra mennesker med tidlig og avanceret åreforkalkning og bemærkede et lignende mønster: Makrofager fra dem med den mere avancerede sygdom var udstyret med mindre arginase-1. I betragtning af at dannelsen af putrescine fungerer meget ens hos mus og mennesker, teoretisk set kan behandlinger, der manipulerer denne dannelse, behandle åreforkalkning.
"Jeg ville ikke skubbe putrescine som en behandling," specifikt, men andre behandlingsformer kunne udvikles for at øge efferocytose på andre måder, sagde Tabas. I høje doser kan putrescine være giftigt for mennesker og dyr og forårsage gastrointestinal nød, sagde han. Hovedpointen er, at efferocytose, når den udfoldes ordentligt, hjælper med at bevare menneskers sundhed og forhindre sygdom, sagde Tabas.
Det kan være muligt, at "man kunne få omdannelse af celler til en situation, der ville fremkalde mere efferocytose og reparation af beskadigede arterier," fortalte Dr. Ira Goldberg, direktør for Afdelingen for Endokrinologi, Diabetes og Metabolisme ved NYU Langone Health, Live Videnskab i en e-mail. "Vigtigere er, at denne proces sandsynligvis ligner den, der forekommer i andre situationer, som celledød," sagde Goldberg, der ikke var involveret i den nye undersøgelse.
For eksempel antyder forskning, at efferocytose går galt i autoimmune sygdomme som lupus, hvor døde celler samles i lymfeknuderne og forstyrrer immuncellefunktionen. Kræftceller undgår at blive spist af makrofager ved at sende såkaldte "ikke spiser mig" -signaler, så boosting af efferocytose på tumorsteder kan tjene som en målrettet form for kræftbehandling. For nu kan indblik i efferocytose imidlertid markere et "stort fremskridt" i behandlingen af hjertesygdomme, sagde Leeper.
"Betydningen af en sti, der er knyttet til hjerte-kar-sygdom, kan ikke overdrives ... Grundlæggende har alle voksne i den vestlige verden en slags åreforkalkning," sagde Leeper. Plager kan begynde at udvikle sig allerede i ungdomsårene, sagde han. Leeper selv har for nylig udviklet en medicin, der hjælper makrofager med at genkende og spise døende celler hos mus med åreforkalkning. Når forskere fortsat afslører de forskellige kemiske reaktioner, der er involveret i efferocytose, kan medikamentudviklere lære at fremme processen gennem forskellige behandlingsformer.
Leeper sagde, at forskningsgrænsen en dag kan resultere i behandlinger til at adressere "flere af verdens bedste mordere."
