Ved at finjustere et par nøggener i DNA fra en rundorm har forskere forlænget dyrets levetid med ca. 500%.
Det er et enormt spring i livet: En gennemsnitlig rundorm lever i cirka tre til fire uger. Men når de ikke er fængslet af to specifikke gener - DAF-2 og RSKS-1 - kan væsnerne overleve i flere måneder.
Forskere havde knyttet disse gener til lang levetid for år siden og bemærkede en stigning i levetiden for orme og andre væsener, når disse gener er slukket. Imidlertid forblev den nøjagtige rolle af generne i aldringsprocessen et mysterium.
Nu har forskere forbundet prikkerne mellem disse to gener og mitokondrier, de små kraftcentre, der brændstofcelle fungerer i hele kroppen. Mitokondrier begynder at fungere som en organisme ældes, men lyddæmpning af DAF-2 og RSKS-1 ser ud til at forsinke denne skade og forlænge levetiden - i det mindste i rundorm, ifølge en undersøgelse offentliggjort i 2019 i tidsskriftet Cell Press.
Det er kun tid, der viser, om anti-aldringsmiddel kan fungere hos pattedyr, inklusive mennesker.
Domino-effekt
Forskere indså først forbindelsen mellem DAF-2 og aldring i de tidlige 1990'ere, da et forskerteam opdagede, at rundorme lever dobbelt så længe som normalt, når de bærer en muteret version af genet. Fundet sprang i gang med en ny æra i undersøgelsen af aldring, en drevet af gener og deres biprodukter.
"Det var som en spiludveksler i marken ... fordi folk begyndte at tro, at et enkelt gen kan forlænge levetiden," fortalte medforfatter Pankaj Kapahi, en professor ved Buck Institute for Research on Aging i Novato, Californien, til Live Science .
Over tid afslørede forskergrupper flere levetidsgener, inklusive RSKS-1, men monteringsbeviser antydede, at disse specielle segmenter af genetisk kode ikke fungerer isoleret. I stedet koordinerer de med et team af andre gener og proteinerne, som de hjælper med at opbygge, og udløser kaskader af cellulær aktivitet kendt som "signalveje." Tænk på at signalere stier som rækker med dominos - når en domino vælter, falder den ned i en anden og sætter en kompliceret kædereaktion i gang.
DAF-2 og RSKS-1 sidder hver især inden for en vigtig signalveje: insulin signalvejen, som hjælper med at kontrollere blodsukkerniveauer og stofskifte, og TOR-stien, der ændrer, hvordan celler bygger proteiner og dermed hvordan de vokser og spreder sig. Men hvordan disse stier skærer hinanden i en aldrende organisme var ikke kendt, sagde Kapahi.
For at afsløre, hvor denne anti-aldringseffekt kommer fra, spionerede Kapahi og hans kolleger cellerne på mutante rundorme, hvor begge disse gener var blevet slukket. Ved hjælp af en teknik kaldet "polysomal profilering" kunne teamet spore hvilke proteiner cellerne byggede på et givet tidspunkt. Under proteinkonstruktion kan celler anvende forskellige mekanismer til at forbedre produktionen af et bestemt protein eller ringe det tilbage. Holdet fandt, at celler i mutante orme bygger celler langt færre kopier af et protein kaldet "cytochrome c" end normale orme.
Her kommer mitokondrier ind på billedet:
Cytokrom c forekommer i mitokondriens indre membran og hjælper med at føre negativt ladede elektroner gennem dens struktur. Denne overførsel af elektroner fra protein til protein tillader mitokondrier at generere brændstof - men i mutante orme vises der et hul, hvor cytokrom c skal være. I stand til at fremstille brændstof så effektivt, som de normalt ville, ringer mitokondrierne energiproduktion tilbage og fokuserer i stedet på at reparere beskadigede væv.
Når energilagrene falder, sparker et brændstoffølende enzym kaldet AMPK i højt gear, hvilket hjælper ormen med at skifte til en mere effektiv form for energimetabolisme. Denne komplekse kæde af begivenheder producerer i sidste ende en lang levende rundorm, hvis celler forbliver sunde og i vid udstrækning skadelige langt ind i alderdommen.
"Proteiner bliver beskadiget med alderen, og du ser mindre skade med disse veje hæmmet," sagde Kapahi. Derudover antyder forskning, at visse væv, såsom muskler og hjerne, endda kan vokse sundere, så længe disse veje forbliver kvalt, tilføjede han.
Fra orme til mennesker
Generelt ringede de mutante orme tilbage både protein- og energiproduktion til fordel for at reparere deres aldrende celler. Specifikt syntes en mangel på cytokrom c i dyrenes reproduktionsceller nøglen til denne proces, bemærkede forfatterne. Det kan være, at ormene sætter processer, der er relateret til reproduktion, på vent, mens de er i lavenergitilstand, sagde de.
Organismer reagerer på lignende måde, når de skubbes i sultetilstand - uden tilstrækkelig ernæring fortæller cellesignaler kroppen at tage en "time out" fra at forberede sig på at producere afkom, sagde Kapahi. Denne idé understøttes også af 1990'ernes undersøgelse af gamle rundorme; I denne undersøgelse levede de mutante orme dobbelt så længe som normale orme, men de producerede også ca. 20% færre afkom.
Langt fra at være en passiv proces synes aldring i rundorm at involvere en rodet floke af biologiske veje, der arbejder sammen for at regulere stofskifte, proteinkonstruktion og potentielt reproduktion. Selvom der findes lignende veje hos mennesker, ved videnskabsmænd stadig ikke, om aldring fungerer på samme måde i begge organismer, sagde Kapahi. I givet fald kan aldring hos mennesker vise sig at være mere kompleks.
"Bevaring er ikke absolutte, og der findes vigtige forskelle i disse veje mellem orme og pattedyr," fortalte Dr. Joseph Avruch, professor i medicin ved Harvard Medical School og chef for diabetes-enheden ved Massachusetts General Hospital, til Live Science i en e-mail.
Selvom det at udforme signalering i insulin- og TOR-veje ser ud til at forlænge ormenes levetid, er det uklart, om mennesker ville have den samme reaktion.
"Hvis det her identificerede gennetværk fungerer på lignende måde hos pattedyr, bliver farmakologiske interventioner mulige," sagde Avruch. Med andre ord, de aldringsforsøg, der først blev udført i orme, skal replikeres hos pattedyr, før nogen ved, om de muligvis kunne arbejde hos mennesker.
De stier, der er involveret i aldringsprocessen "kan være noget meget specifikt for ormen," sagde Kapahi. "Men vi vil aldrig vide, om vi ikke stiller disse spørgsmål."
